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Der Transforming Growth Factor beta (TGF-β) ist ein wichtiger Faktor bei den fibrotischen Gewebeveränderungen während einer chronischen Nierenerkrankung (CKD), wo eine übermäßige Aktivierung des TGF-β-Signalwegs sowie mitochondriale Dysfunktionen die CKD vorantreiben. Die Hemmung von TGF-β konnte jedoch das Fortschreiten einer CKD beim Menschen nicht aufhalten. Zellen des proximalen Tubulus (PT), dem anfälligsten Nierensegment, sind mit riesigen Mitochondrien gefüllt, und ein geschädigter PT spielt eine entscheidende Rolle beim Fortschreiten der CKD. Wie sich die TGF-β-Signalgebung auf die Mitochondrien des PT in CKD auswirkt, blieb aber bisher unbekannt. In dieser Studie kombinierten Physiologen um Merve Kayhan und Stellor Nlandu Kodo vom Physiologischen Institut der Universität Zürich räumliche Transkriptomik und RNA-Sequenzierung mit biochemischen Analysen, um die Rolle des TGF-β-Signalwegs bei der mitochondrialen Homöostase des PT und den tubulo-interstitiellen Interaktionen bei einer CKD zu klären. Mäuse mit einer PT-spezifischen Deletion des Tgfbr2 Gens, welches für den TGF-β-Rezeptor kodiert, zeigen eine erhöhte mitochondriale Schädigung und eine verschlimmerte Th1-Immunantwort in einem durch das Pflanzengift Aristolochiasäure induzierten CKD Modell (auch bekannt als endemische Balkan-Nephropathie oder chinesische Kräuter-Nephropathie). Die Ursachen umfassen Beeinträchtigungen der Expression des mitochondrialen Komplex I und der mitochondrialen Qualitätskontrolle, die mit einer metabolischen Umstellung auf die aerobe Glykolyse in den PT-Zellen zusammenhängen. Geschädigte S3T2-PT-Zellen wurden als Hauptvermittler der maladaptiven Aktivierung von Makrophagen/Dendritischen Zellen in Abwesenheit des TGF-β-Rezeptors identifiziert. Analysen von Einzelkern-RNA-Sequenzierungsdaten bestätigten eine verringerte Expression des TGF-β-Rezeptors und eine metabolische Deregulierung im PT von CKD-Patienten. Diese Studie klärte somit die Rolle des TGF-β-Signalwegs bei der mitochondrialen Homöostase des PT und der Entzündung bei einer CKD, und legt mögliche therapeutische Ziele nahe, die zur Minderung des CKD-Fortschreitens genutzt werden könnten.
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Nat Commun. 2023 Jun 3;14(1):3236. doi: 10.1038/s41467-023-39050-y Hier gelangen Sie zum Artikel. |
